Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

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InfectControl 2020

Managing Fungal Infections in the Era of Emerging Azol Resistance (FINAR)

Teilprojekt 2

Die Ursachen der Entstehung von Antibiotikaresistenzen sind bei bakteriellen Pathogenen inzwischen gut verstanden, was zur Implementierung wirksamer Vermeidungsstrategien, aber auch zur Entwicklung schneller und zuverlässiger Testsysteme führte. Im Gegensatz dazu wurde die Resistenzproblematik beim Einsatz antimykotischer Therapeutika lange vernachlässigt, obwohl zahlreiche Untersuchungen an humanpathogenen Pilzen eine qualitative und quantitative Zunahme von Resistenzen im klinischen Bereich belegen.

Neben der angestrebten Verbesserung der Diagnostik soll daher im Rahmen des Projekts auch untersucht werden, inwiefern prophylaktische Maßnahmen zur Reduktion der resistenten Erreger beitragen können. Voraussetzung dafür sind jedoch genaue Kenntnisse von den Ursachen der Resistenzentstehung. Derzeitiger Konsens ist, dass sich, anders als bei bakteriellen Resistenzen, insensitive Pilzisolate außerhalb der klinischen Umgebung entwickeln. Ein wichtiger Teilaspekt der Forschungsarbeit ist daher die Suche nach dem Ursprung der resistenten Isolate.

Untersuchungen an phytopathogenen Pilzen haben gezeigt, dass die Applikation subletaler Fungiziddosen zur Entstehung insensitiver Isolate führen kann. Darüber hinaus wurden in unterschiedlichen Monitoring-Ansätzen regelmäßig Feldisolate mit verringerter Fungizidsensitivität auf konventionell bewirtschafteten Agrarflächen nachgewiesen. Problematisch erscheint in diesem Zusammenhang der verbreitete Einsatz von Fungiziden aus der Gruppe der Triazole, zu der auch die Mehrheit der therapeutischen Antimykotika gehört.

Triazol-Fungizide blockieren die Aktivität der Sterol-C14-Demethylase (CYP51) und verhindern damit die Synthese von Ergosterol, einem essentiellen Bestandteil pilzlicher Zellmembranen. Die Biosynthese von Ergosterol ist auf Pilze beschränkt, was die Enzyme dieses Stoffwechselwegs zu einem bevorzugten Target bei der Bekämpfung pilzlicher Schaderreger macht. In den vergangenen Jahren wurden jedoch mutative Veränderungen in den CYP51-Genen zahlreicher phytopathologisch relevanter Pilze, aber auch in Humanpathogenen, nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten bestimmter Mutationen im CYP51 und der verringerten Sensitivität gegenüber Triazolen konnte experimentell eindeutig belegt werden.

Unklar ist jedoch, ob unter dem Einfluss routinemäßig eingesetzter Azolfungizide solche mutativen Veränderungen auch in Feldisolaten von ubiquitär verbreiteten Pilzen mit klinischer Relevanz, z. B. Aspergillus fumigatus, regelmäßig entstehen. Offen ist auch, ob möglicherweise im Agrarbereich erworbene Mutationen zu Kreuzresistenzen gegenüber antimykotischen Therapeutika führen und inwiefern sich dies auf den Behandlungserfolg auswirkt.

Mit der Gründung des Nationalen Referenzzentrums für Invasive Pilzinfektionen NRZmyk wurde eine zentrale Einrichtung geschaffen, in der klinische Proben aus ganz Deutschland systematisch erfasst und analysiert werden können. Die dabei erhobenen Daten sowie die hinterlegten Referenzmaterialien stellen eine einzigartige Basis für die geplanten Untersuchungen dar. Das Verbundprojekt zeichnet sich durch die Bündelung der Kompetenzen und die Nutzung der komplementären Expertise von Mykologen und Phytopathologen aus der Agrarforschung und Forschungsgruppen aus der klinischen Mykologie aus und fördert damit die Vernetzung dieser Forschungsbereiche.

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